“确诊了多发性骨髓瘤（MM）这种恶性血液病已经够倒霉了，竟然还是个‘高危’型的？是不是彻底没治了？” 这句话来自一位MM患者的口述，相信也是一部分患者的心声。当拿到“高危”MM的诊断书时，哪怕并不理解“高危”的具体定义，字面意思已足以致人忧心。确诊“高危”后是不是真的就没有好的治疗办法了呢？答案当然是否定的。须知，驱散恐惧的第一步往往就是去了解它。下面请跟随小编一起走近“高危”MM，看看如何挣脱这如影随形的“高危”枷锁！ MM为什么要进行危险度的划分？ 要了解什么是高危MM ，首先需要明白临床上为何要对MM患者进行所谓“危险度”的划分。MM是一种“异质性”疾病1，“异质性”指的是患者的个体差异比较大。不同的患者对治疗的反应是不同的，同时，患者自身也存在影响疗效和生存诸多因素，例如年龄、体能状况、基础疾病、遗传学变化、肿瘤负荷等等2。临床医生结合患者情况给出危险度分层，目的在于“因型施药”，以达到患者治疗获益的最大化。 高危MM约占总体MM的20%～30%。根据过往的数据来看，高危MM无进展生存期（PFS）＜1.5 年，总生存期（OS）<2～3年。高危患者一般对化疗不敏感、生存时间相对较短、疾病易进展、整体预后相对差，是目前MM诊疗领域的重点和难点3。
具备哪些特征会判定为高危MM？
MM危险度分层体系一直处于不断更新和完善中，其中遗传学变化目前已成为非常重要的分层基础。然而，当前的危险度分层体系仍无法完全覆盖所有不良预后因素，关于高危MM的定义尚未明确。结合国内外权威研究机构的观点，将高危MM特征总结如下2,4：
患者本身因素
年龄、合并症、体能状态、器官损伤等
疾病临床特征
原发性浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、乳酸脱氢酶（LDH）较高、循环外周浆细胞（CPC）数目高、髓外病变（EMD）、R-ISS Ⅲ期
遗传学变化
包含t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、P53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变、1q扩增。梅奥诊所关于MM危险度分层的mSMART 3.0指南进一步指出，存在任何两种高危遗传学异常（HRCAs）的定义为“双重打击”，任何三种HRCAs被定义为“三重打击”，预后相对更差。
提升高危MM预后的治疗曙光
虽然过往的数据显示，高危MM预后相对较差。随着对疾病研究的深入和治疗手段的增加，高危患者的治疗策略蓝图初显，生存预期有望提升。结合近年来的研究和专家观点，将高危MM治疗的几个关键点总结如下3,5：
早期识别高危患者
越早识别到高危因素，可以助力尽快控制疾病进展，提升预后。
规范化诊疗和用药
做好分期和预后危险度分层，为整体治疗策略提供依据；治疗后进行疗效评估，以便及时调整用药方案；在可耐受情况下，遵照治疗计划和用药规范，提高治疗获益。
尽快达到最深缓解，维持MRD阴性
MRD阴性可克服不良预后，延长MM患者的PFS和OS，达到MRD阴性并维持可实现长期疾病控制。
坚持治疗，避免快速复发
高危患者坚持治疗的意义在于将疾病控制在最低水平，维持疗效，延缓复发，最大程度提升预后。
新一代PI卡非佐米：高危MM治疗新选
高危MM患者的最佳治疗方案仍在探索中，尚无标准治疗方案。诱导治疗并早期序贯自体干细胞移植（ASCT）（可考虑在第1次移植后6个月内行2次移植），之后再行巩固和维持治疗，有利于高危患者获益2。对于方案选择，国际骨髓瘤工作组（IMWG）6，推荐高危患者采用蛋白酶体抑制剂（PI）+免疫调节剂（IMiD）联合治疗。同时，在PI+IMiD方案的基础上再联合单抗类药物是目前研究的探索方向。
值得欣慰的是，今年初，新一代PI卡非佐米纳入医保，极大改变了国内MM治疗格局，可以说为MM患者特别是高危患者带来了新的治疗希望。多项研究表明，含卡非佐米的联合方案方案在高危MM患者治疗上展现出较大潜力：
ASPIRE研究显示，KRd方案治疗高危RRMM患者PFS可达24.1个月7
FORTE研究显示，KRd序贯ASCT和KRd-12周期治疗高危NDMM患者4年PFS率分别为62%和45%，KR维持的3年PFS为69%（自维持开始）8
IFM2018-04研究显示，DKRd治疗高危NDMM患者ORR为96%，≥VGPR为91%，诱导后MRD阴性率达62%，18个月PFS和OS分别为93%和96%9
小编有话说
高危因素其实就是一系列与不良预后相关的患者自身特征，其早期识别可以指导临床治疗策略。广大患者朋友们应当知晓，“高危”枷锁并非不可挣脱，有效的治疗是可以将其消除的10。随着疾病研究的深入和治疗手段的增加，提升高危患者预后已未来可期。特别的，新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米在高危患者治疗领域发挥出不错的潜力。卡非佐米的上市和医保纳入，为高危MM患者带来了更多治疗选择和生存希望。
参考文献：
1、Kumar SK, et al. Mayo Clin Proc. 2004 Jul;79(7):867-74
2、黄晓军, 等. [J]. 中华内科杂志, 2022, 61(5):8
3、刘婷婷等，中国肿瘤临床, 2021, 48(6): 271-274
4、mSMART 3.0: Classification of Active MM. MAYO CLINIC
5、Goicoechea I et al. Blood (2021) 137 (1): 49–60
6、BLOOD, 16 JUNE 2016 x VOLUME 127, NUMBER 24
7、Siegel DS, et al. J Clin Oncol. 2018;36:728-734.
8、Francesca Gay et al. Lancet Oncol 2021; 22: 1705–20
9、2022 IMW-OAB-041
10、Jill CORRe, Blood (2021) 137 (1): 5–6
